Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Микробная контаминация лекарственных средств и способы ее снижения

1. Влияние микроорганизмов на качество лекарственных средств. И сточники микробной контаминации

Зaгрязненные (контaминированные) микроорганизмами лекaрственные препaрaты предстaвляют опасность для больного.

В процессе эволюции организм взрослого человека с помощью различных систем приспособился к защите от микрофлоры (шелушение эпидермиса, кислая среда желудка, лизоцим в слезной жидкости и т.д.), но наиболее важные органы и биологические жидкости (мозг, сердце, кровь, спинномозговая жидкость) всегда остаются стерильными. Защитные механизмы новорожденного несовершенны, а у больного человека ослаблены, поэтому резко возрастает опасность инфицирования при применении нестерильных наружных лекарственных форм (мазей, масел и др.). Велика опасность инфицирования организма и при введении инъекционных растворов, при лечении травм, ожогов, обморожений.

Микроорганизмы, содержащиеся в лекарственной форме, могут вызвать разложение действующих и вспомогательных веществ. Это приводит к потере терапевтического эффекта препарата, изменению внешнего вида лекарственной формы, иногда к образованию токсичных продуктов. В отличие от патогенных микроорганизмов многие сапрофиты обладают большим набором ферментов и способны разлагать самые разнообразные вещества, белки, липиды и др.

Интенсивность разрушения лекарственных форм и веществ зависит от их концентрации, влажности, температуры окружающего воздуха, а так же природы и степени начальной контаминации. Немаловажное значение имеет и срок хранения лекарственных препаратов.

Источниками микробного загрязнения лекарственных средств могут быть:

· воздух помещений. Известно, что 1 л воздуха в большом городе содержит от 1 тыс. до 1 млн. разных частиц, которые являются носителями микрофлоры - один микроорганизм приходится на 1000 взвешенных частиц;

· исходные лекарственные и вспомогательные вещества животного, растительного и синтетического происхождения (например, сильно контаминированы - панкреатин, пепсин, глюкоза, тальк, крахмал, агар и др.);

· дисперсионные среды, в том числе вода очищенная, микробная контаминация которой происходит при транспортировке, хранении;

· вспомогательные материалы (фильтрующие - вата, бумага, марля; упаковочные - бумага, флаконы, банки, коробки, пробки);

· человек. В спокойном состоянии человек в 1 мин выделяет до 200 тыс. разных частиц (чешуйки, клетки эпидермиса и др.), при движении - до 1 млн., поэтому присутствие в торговом зале аптеки значительного количества посетителей, занос извне пыли, грязи приводит к увеличению в воздухе микрофлоры, проникающей и в производственные помещения;

· персонал аптеки. Даже в специальной одежде в чистых помещениях в окружающую среду сотрудники выделяют до 2 млн. частиц размером от 0,5 мкм до 5 мкм, 300 тыс. частиц размером 5 мкм и более 160 частиц, на которых находятся микроорганизмы.

· Источники загрязнения в основном - рот и нос. При разговоре количество частиц, выделяемых человеком, возрастает;

· технологический процесс (оборудование, приборы, аппараты).

2 . Понятие о микробной чистоте лекарственных препаратов и стериль ности

Выделяют четыре категории микробиологической чистоты лекарственных форм и препаратов:

· Инъекционные, инфузионные, глазные лекарственные формы, препараты, вводимые в стерильные полости теле, на открытые раны, ожоги, стерильные препараты для новорожденных;

· Препараты, применяемые местно, трансдермально, интервагинально, для ингаляций и вводимые в полости уха, носа;

· Лекарственные формы для приема внутрь;

· Препараты для ректального введения.

Нестерильные лекарственные средства (субстанции, различные формы препаратов - таблетки, капсулы, гранулы, растворы, суспензии, сиропы, мази, суппозитории и др.) могут быть контаминированы микроорганизмами. В них допускается наличие лимитированного количества микроорганизмов, при отсутствии определенных видов бактерий, представляющих опасность для здоровья человека.

Существуют различные категории лекарственных препаратов, соответственно которым предъявлены требование по микробиологической чистоте, к примеру: по ОФС 42-0067-07 ХII ГФ

	Препараты, к которым предъявляется требование «стерильность»	Препараты должны быть стерильными
	· Для применения местно, наружно, интравагинально · Для введения в полости уха, носа · Респираторно · Трансдермальные пластыри	· Общее число аэробных бактерий и грибов (суммарно) не более 100 в 1 г или в 1 мл, или на 1 пластырь (включая клейкую сторону и основу) · Отсутствие энтеробактерий и других грамотрицательных бактерий на 1 пластырь (включая клейкую сторону и основу) · Не более 10 энтеро бактерий и других грамотрицательных бактерий в 1 г или в 1 мл остальных препаратов · Отсутствие Pseudomonas aeruginosa в 1г или в 1 мл, или на 1 плaстырь (включая клейкую сторону и основу) · Отсутствие Staphylococcus aureus в 1 г или в 1 мл, или на 1 пластырь (включая клейкую сторону и основу)

Термин «стерильность» означает отсутствие в препарате жизнеспособных микроорганизмов любого вида.

Испытание на стерильность впервые было предложено для вакцин, токсинов, сывороток, адреналина, инсулина. В 1930-х гг. испытание на стерильность было введено в фармакопеи Великобритании и США.

Лекарственные средства для инъекций и инфузий, глазные капли, мази и пленки и другие препараты и субстанции, в отношении которых имеются соответствующие указания в документации должны быть стерильными, то есть не содержать микроорганизмов. (ОФС 42-0066-07 ХII Государственная Фармакопея)

Нормативными документами, регламентирующими санитарный режим аптечных организаций и микробиологический контроль качества лекарственных средств являются:

- «Методические указания по микробиологическому контролю в аптеках», 1985 г.;

- Приказ МЗРФ №53 от 25.03.94 года «Об усилении контроля качества лекарственных средств»;

- Приказ №118 от 14.06.94 года «Об аккредитации региональных (территориальных) контрольно-аналитических лабораторий (центров контроля качества лекарственных средств) и сертификации лекарственных средств в Российской Федерации»;

- Приказ №309 МЗ РФ от 21 октября 1997 г. «Об утверждении инструкции по санитарному режиму аптечных организаций (аптек)».

- Государственная фармакопея

3 . Лекарственные формы, требующие ас ептических условий изготовления

3.1 Глазные капли

Глазные капли - по определению из ГФ - официальная лекарственная форма, предназначенная для инстилляции в глаз. Применяют водные или масляные растворы, тончайшие суспензии или эмульсии лекарственных веществ, дозируемые каплями. Они должны изготавливаться в асептических условиях. В состав капель не должны входить такие вещества, как эфирные масла, растворы, обладающие сильными кислотными или щелочными свойствами. Чаще в аптеках изготавливают водные растворы лекарственных веществ для глазных капель, примочек, промываний, орошений слизистой глаз.

Защитную функцию глаза выполняет лизоцим - природное антибиотическое вещество, содержащееся в слезной жидкости, лизирующее микроорганизмы, попадающие на конъюнктиву. При заболеваниях глаз содержание лизоцима в слезной жидкости обычно уменьшается, и конъюнктива оказывается незащищенной от воздействия микроорганизмов. Инфицирование глаза нестерильными растворами может вызвать тяжелые последствия, иногда приводящие к потере зрения.

Основной метод стерилизации глазных капель термический - насыщенным паром в паровом стерилизаторе при 120±2 градусов по Цельсию, ряд растворов (атропина сульфат, дикаин, калия йодид, аскорбиновая кислота, левомицетин, натрия йодид, натрия сульфацил, новокаин, этилморфина гидрохлорид, капли с рибофлавином сложного состава и др.) стерилизуют текучим паром при 100 градусах.

Если вещества не выдерживают даже такой режим стерилизации, который описан выше, то глазные капли готовят в асептических условиях на стерильном растворителе (вода очищенная, 0,9%-ный раствор натрия хлорида или раствор термостабильного вещества). Применяют метод стерилизации фильтрованием.

Термические методы не применяют с растворами резорцина, квасцов, колларгола, протаргола, трипсина, лидазы, антибиотиков (кроме левомицетина), цитраля, адреналина гидрохлорида и некоторых других веществ.

3.2 Глазные мази

Глазные мази - это лекарственная форма, предназначенная для нанесения на слизистую оболочку глаза. К качеству глазных мазей предъявляются высокие требования: они не должны содержать твердых частиц с острыми гранями (которые могут ранить роговицу глаза) и раздражающих веществ.

Глазные мази должны легко и лучше всего самопроизвольно и равномерно распределяться по влажной поверхности конъюнктивы, быть стерильными. Изготовление их должно производиться в асептических условиях. Особое внимание должно быть уделено выбору основ для глазных мазей, если они не оговорены в рецепте или в НД.

Жиры, легко прогоркающие и приобретающие раздражающие свойства, являются малопригодными основами для глазных мазей.

Вазелин сорта «для глазных мазей» - это очищенный от восстанавливающих веществ продукт, подвергнутый горячему фильтрованию и стерилизации. Смесь из 1 г вазелина, 5 мл дистиллированной воды, 2 мл разведенной серной кислоты и 0,1 мл 0,1 н. раствора калия перманганата нагревают при взбалтывании в течение 5 мин на кипящей водяной бане. В водном слое должна сохраниться розовая окраска (восстанавливающие вещества).

Смесь сплавляют, фильтруют в расплавленном состоянии и стерилизуют, как указано в статье «Стерилизация». Приготовленную основу необходимо хранить в стерильных плотно закрывающихся банках. Основа благодаря наличию ланолина обладает достаточной гидрофильностью и легко распределяется по слизистой оболочке.

Вазелин сорта «для глазных мазей» может быть получен в условиях аптеки по следующей методике: вазелин нагревают в течение 1-2 ч при температуре 150 °С с активированным углем (1-2% от массы вазелина). При этом удаляются летучие примеси, адсорбируются красящие вещества. Затем вазелин фильтруют сквозь фильтровальную бумагу при помощи воронки для горячего фильтрования.

В качестве основы для глазных мазей применяется свежеприготовленная глицериновая мазь (7% крахмальный клейстер на глицерине), характеризующаяся достаточной устойчивостью к действию микрофлоры, резкой гидрофильностью и нейтральностью. Глицериновая мазь обладает недостатком, заключающимся в довольно сильном водоотнимающем эффекте и связанным с ним раздражающим действием. Однако этот недостаток несколько смягчается обволакивающим действием крахмала.

3.3 Лекарственные формы для инъекций

Различают две формы введения жидкостей в организм - инъекция (injectio - впрыскивание) и инфузия (infusio - вливание). Различие между ними заключается в том, что первые представляют собой сравнительно небольшие объемы жидкости, вводимые с помощью шприца, а вторые - большие объемы, вводимые капельно или струйно.

Инфузионные растворы способны поддерживать функции организма, не вызывая сдвига физиологического равновесия или приводя это равновесие к норме. Они, как правило, содержат макроэлементы, характерные для плазмы крови, но могут быть насыщены и микроэлементами, выполняющими важную физиологическую функцию.

Широкое использование инъекционных лекарственных форм в медицинской практике стало возможным в результате изыскания эффективных способов стерилизации, изобретения специальных сосудов (ампул) для хранения стерильных лекарственных форм.

Идея введения лекарственных веществ с нарушением кожного покрова принадлежит врачу А. Фуркруа (1785). Впервые подкожное впрыскивание с помощью серебряного наконечника, вытянутого в иглу, применил русский врач П. Лазарев (1851). В 1852 г. чешский врач Ш.Г. Правац предложил шприц современной конструкции.

В кровь нельзя вводить суспензии, можно - эмульсии, но только с диаметром частиц не превышающих диаметр эритроцитов (не более 1 мкм). Такими являются эмульсии для парентерального питания и эмульсии, выполняющие функции переносчиков кислорода.

По сравнению с другими изготовляемыми в аптеках лекарственными формами - растворы для внутренного и наружного применения, порошки, мази, для которых лишь в отдельных случаях имеются фармакопейные статьи, составы практически всех растворов для инъекций и инфузий регламентированы. Следовательно, регламентированы способы обеспечения их стерильности и стабильности.

Для обеспечения минимальной контаминации микроорганизмами растворы готовят в асептических условиях. Стерильные растворы должны изготавливаться в специальных чистых помещениях с многоступенчатой системой приточно-вытяжной вентиляции. Воздух помещений должен соответствовать национальным стандартам чистоты.

Изготовленные инъекционные растворы должны быть прозрачны, стабильны, стерильны и апирогенны, в ряде случаев - соответсвовать специальным требованиям.

3.4 Лекарственные формы для новорожденных и детей до 1 года

Все лекарственные средства для новорожденных (для внутреннего и наружного применения, капли глазные, масла для обработки кожных покровов) должны быть стерильны. Растворы внутреннего употребления для новорожденных детей изготавливаются в асептических условиях, весо-объемным способом на дистиллированной воде без добавления стабилизаторов или консервантов. Причиной таких требований являются специфические особенности детского организма, а именно незрелость всех систем органов ребенка, особенно ЦНС.

Лекарственные средства детей первого года жизни для приема внутрь должны содержать не более 50 грибов и бактерий суммарно в 1г или 1 мл при отсутствии Enterobacteriaceae. Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus.

3.5 Лекарственные формы с антибиотиками

Антибиотики - весьма эффективные лекарственные средства современной медицины. Приоритет их открытия принадлежит английскому микробиологу А. Флемингу(1928), получившему за это Нобелевскую премию. Л. Пастер и И.И. Мечников предсказывали открытие антибиотиков, но первый появился лишь в 1939-1940 гг. В нашей стране впервые исследования по пенициллину начала З.В. Ермольева (1942). Термин «антибиотик» был предложен в 1942 г. американским ученым С.А. Ваксманом для обозначения веществ, полученных из микроорганизмов и обладающих прямым антимикробным действием, т. Е. непосредственно на возбудителя заболевания. В настоящее время антибиотики получают не только из микроорганизмов, но и из иных природных источников (в том числе методами биотехнологии), а так же синтетическим и полусинтетическим путем. Могут применяться в настоящее время не только для подавления в организме возбудителя, но и для задержки развития злокачественных новообразований инфекционного эндокардита и др.

Причины необходимости изготовления антибиотиков в асептических условиях:

· Разрушение под действием микроорганизмов в нестерильных препаратах (разрушение пенициллинов под действием продуцируемых бактериями ферментов, например в-лактамазы);

· Повышение пирогенности, возможности интоксикации организма;

· Разрушение других веществ препарата продуктами антагонистической борьбы антибиотика и микроорганизмов.

Список литературы

микроорганизм лекарственный инъекция асептический

1. Государственная фармакопея XII выпуск 1 - 150, 160 - 162, 216.

2. Технология лекарственных форм. Краснюк И.И. 2004. - 27-42, 75, 187 - 194, 382, 396 с.

3. Приказ от 21 октября 1997 г. №309 «Об утверждении инструкции по санитарному режиму аптечных организаций (аптек)»

Размещено на Allbest.ru

...

Подобные документы

Микрофлора готовых лекарственных форм. Микробное обсеменение лекарственных препаратов. Способы предупреждения микробной порчи готовых лекарственных веществ. Нормы микробов в нестерильных лекарственных формах. Стерильные и асептические препараты.

презентация , добавлен 06.10.2017


Государственное регулирование в сфере обращения лекарственных средств. Фальсификация лекарственных препаратов как важная проблем сегодняшнего фармацевтического рынка. Анализ состояния контроля качества лекарственных препаратов на современном этапе.

курсовая работа , добавлен 07.04.2016


Цифровое кодирование лекарственных средств. Влияние различных факторов на потребительные свойства и качество лекарств, способы защиты товаров по этапам жизненного цикла. Фармакологическое действие, показания лекарственных препаратов на основе чаги.

курсовая работа , добавлен 28.12.2011


Организация и нормирование промышленного производства лекарственных препаратов. Способы получения таблеток, драже и гранул. Состав желатиновой массы для производства капсул. Способы наполнения аэрозольных баллонов. Инъекционные лекарственные формы.

тест , добавлен 17.07.2009


Характеристика основных видов взаимодействия лекарственных средств: синергизм и антагонизм. Несовместимость лекарственных средств в инфузионных растворах. Взаимодействие лекарственных препаратов и пищи. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

презентация , добавлен 21.10.2013


Структура и функции контрольно-разрешительной системы. Проведение доклинических и клинических исследований. Регистрация и экспертиза лекарственных средств. Система контроля качества изготовления лекарственных средств. Валидация и внедрение правил GMP.

реферат , добавлен 19.09.2010


История развития лекарственных форм. Номенклатура и классификация лекарственных форм. Порошки и их производные. Капсулы, облатки, таблетки. Оригинальные формы лекарственных средств на основе порошков. Современные лекарственные формы на основе порошков.

курсовая работа , добавлен 13.03.2016


Помещение и условия хранения фармацевтической продукции. Особенности контроля качества лекарственных средств, правила Good Storage Practice. Обеспечение качества лекарственных препаратов и средств в аптечных организациях, их выборочный контроль.

реферат , добавлен 16.09.2010


Изучение характеристики, классификации и назначения лекарственных препаратов, которые используются при лечении атеросклероза. Исследование ассортимента антисклеротических лекарственных средств и динамики обращения в аптеку за препаратами данной группы.

курсовая работа , добавлен 14.01.2018


Понятие биологической доступности лекарственных средств. Фармако-технологические методы оценки распадаемости, растворения и высвобождения лекарственного вещества из лекарственных препаратов различных форм. Прохождение лекарственных веществ через мембраны.

Растительное лекарственное сырье может загрязняться микроорганизмами на всех стадиях его заготовки (сбор, сушка, измельчение, упаковка, хранение). Преобладают на сырье представители микрофлоры воздуха, часто встречаются споровые и неспоровые палочки, кокки, пигментные бактерии, плесневые грибки, дрожжи. Находясь на растительном лекарственном сырье, микробы не только механически загрязняют его, но и при неправильном хранении (повышенная влажность, запыленность помещения, наличие насекомых, грызунов и т.д.) размножаются на нем, используя его для жизнедеятельности. При этом под действием микробных ферментов разрушаются фармакологически важные активные вещества, что приводит к снижению его лечебной ценности. Признаками порчи являются изменение консистенции, цвета, запаха. Особенно быстро портится свежее сырье.

Источники контаминации готовых препаратов – нестерильный воздух аптек, оборудование, сырье, посуда, пробки, вода, руки персонала. Существенное значение приобретает также возможность распространения микробов, особенно патогенных, через рецепты.

Микробной порче подвергаются:

порошки (особенно тальк, крахмал), сборы

растворы, микстуры, настои, отвары, капли

мази, пасты, шарики, свечи

стерильные инъекционные препараты

Наибольшее количество микробов может быть в водных настоях, отварах, наименьшее – в настойках. Поэтому хранение настоев и отваров в холодильнике не должно превышать 2-е суток.

Находясь в готовых лекарственных препаратах, микроорганизмы размножаются в них, разрушая при этом активные компоненты препарата. Наиболее частыми признаками порчи настоев и отваров являются появление мути, изменение цвета, образование пленки, осадка, кислого запаха и т.д. Особенно ярко эти признаки порчи выражены при добавлении сахарного сиропа и при хранении в теплом помещении. Микробная загрязненность готовых препаратов во многом зависит от соблюдения в аптеках санитарно-гигиенического режима.

Для предупреждения микробной загрязненности лекарственных средств необходимо соблюдать следующие правила:

обеззараживать воздух с помощью бактерицидных ламп,

соблюдать правила личной гигиены,

соблюдать технологию приготовления лекарственных препаратов,

правильно хранить лекарственное сырье и готовые лекарственные формы,

при необходимости применять консерванты.

3.1. Определение микробной контаминации лекарственных средств

Согласно требованиям ВОЗ и Государственной Фармакопеи Республики Беларусь существуют определенные нормативы, ограничивающие микробную контаминацию лекарственных препаратов. Для выявления микроорганизмов в лекарственных препаратах используют методы микробиологического анализа. Обычно определяют количество микроорганизмов в 1 г сухого препарата или в 1 мл раствора. Методики микробиологического анализа конкретной лекарственной формы индивидуальны. Это связано с бактерицидным и бактериостатическим действием самих препаратов, а также с чувствительностью или резистентностью микроорганизмов к данному лекарственному средству.

Микробиологическая чистота лекарственных средств, субстанций и вспомогательных материалов для производства лекарственных средств должна соответствовать требованиям, изложенным в статье 5.1. Государственной Фармакопеи Республики Беларусь «Общие тексты по стерилизации» (таблицы 3-4).

Таблица 3 – Микробиологическая чистота лекарственных средств

	Применение
	Для парентерального введения Глазные лекарственные средства Для нанесения на открытые раны и ожоги Другие лекарственные средства, к которым предъявляется требование «стерильность»	Стерильность
	Для применения местно, трансдермально Для применения интравагинально Для ведения в полости yxa,ноca Для введения в дыхательные пути (за исключением тех лекарственных средств, которые должны быть стерильными)	Общее число аэробных бактерий и грибов (суммарно) - не более 10 2 в 1 г или в 1 мл Отсутствие бактерий семейств Enterobacteriaceae в 1 г или в 1 мл Отсутствие P . ае ruginosa в 1 г или в 1 мл Отсутствие S . aur е us в l г или в 1 мл
	Для приема внутрь или введения ректально А. Лекарственные средства u з субстанций синтетического происхождения Б. Лекарственные средства из субстанций природного происхождения (растительного, животного, минерального), за исключением средств, включенных в Категорию 4	Общее число аэробных бактерий не более 10 3 в 1 г или в 1 мл Общее число грибов не более 10 2 в 1 г или 1 мл Отсутствие E . со li в 1 г или 1 мл Общее число аэробных бактерий не более 10 4 в 1 г или в 1 мл Общее число грибов не более 10 2 в 1 г или в 1 мл Отсутствие E . со li в1 г или в1 мл Отсутствие бактерий рода Salmonella в 10 г или в 10 мл Отсутствие P . aeruginosa в 1 г или в 1 мл Отсутствие S . aureus 1 г или в1 мл Энтеробактерий - не более 10 2 в 1 г или в 1 мл
	В. Детские лекарственные средства	Общее число аэробных бактерий не более 500 в 1 г или в 1 мл Общее число грибов - не более 50 в 1 г или в 1 мл Enterobacteriaceae в 1 г или в 1 мл Отсутствие P . aeruginosa в 1 г или в 1 мл Отсутствие S . aureus в 1 г или в 1 мл
	Лекарственные средства, состоящие из одного вида сырья (фасованная продукция) или нескольких (сборы), также растительное сырье «ангро» А. Лекарственные растительные средства или лекарственное сырье «ангро», применяемые в виде настоев и отваров, приготовленные с использованием термической обработки В. Лекарственные растительные средства или лекарственное сырье «ангро», применяемые без термической обработки	Общее число аэробные бактерий не более 10 7 в 1 г или в 1 мл Общее число грибов не более 10 5 в 1 г или 1 мл E . со li - не более 10 2 в 1 г Общее число аэробных бактерий не более 10 в 1 г или в1 мл Общее число грибов не более 10 4 в 1 г или в 1 мл Отсутствие E . со li в 1 г или в 1 мл Отсутствие бактерий рода Salmonella в 10 г или в 10мл Энтеробактерий - не более 10 2 в 1 г или в 1 мл

Таблица 4 – Микробиологическая чистота субстанций и вспомогательных материалов для производства лекарственных средств

	Применение
	Субстанции для производства: Стерильных лекарственных средств Нестерильных лекарственных средств, относящихся к Категории 2	Общее число аэробных бактерий и грибов (суммарно) не более 10 2 в 1 г или в 1 мл Отсутствие бактерий семейства Enterobacteria сеае в 1 г или в 1 мл
	Нестерильных лекарственных средств, относящихся к Категории 3В	Отсутствие P . aeruginosa в 1 г или в 1 мл Отсутствие S . aureus 1 г или в 1 мл
	Субстанции синтетического происхождения для производства нестерильных лекарственных средств	Общее число аэробных бактерий не более 10 2 в 1 г или в1 мл Общее число грибов не более 10 2 1 г или в 1 мл Отсутствие E . со li в 1 г или в 1 мл
	Субстанции природного происхождения (растительного, животного или минерального) Вспомогательные материалы (мука пшеничная, крахмал, тальк и т.д. )	Общее число аэробных бактерий не более 10 2 в 1 г или в 1 мл Общее число грибов не более 10 в 1 г или в 1 мл Отсутствие E . со li в 1 г или в 1 мл Отсутствие бактерий рода Salmonella в 10 г или в 10 мл Отсутствие P . aeruginosa в 1 г или в 1 мл Отсутствие S . aureus в 1 г или в 1 мл Энтеробактерий не более 10 2 1 г или в 1 мл

Как видно из таблиц, стерильными должны быть инъекционные препараты, мази, пленки, глазные капли и все лекарственные формы для новорожденных, для местного лечения гнойных ран, язв, ожогов.

Лекарственные формы для приема per os не должны содержать патогенных и условно-патогенных микроорганизмов.

Допускается не более 100 микробных клеток в 1 г (мл) препарата для лекарственных форм местного, интравагинального применения, а также для применения в полости уха и носа.

В состав некоторых нестерильных лекарственных препаратов входят компоненты и консерванты, обладающие антимикробным действием. Чтобы избежать неправильной оценки результатов испытания на микробиологическую чистоту предварительно определяют действие лекарственного средства в отношении следующих тест-культур: Staphylococcus aureus , Escherichia coli , Pseudomonas aeruginosa , Bacillus subtilis (cereus ), Candida albicans . Для культивирования тест-культур применяют соответствующие среды (таблица 5).

Таблица 5. Среды для культивирования тест-культур

На сегодняшний день контроль качества и безопасность лекарственных средств поступающих на потребительский рынок, становится одной из основных забот. В фармацевтической отрасли внедряется система обеспечения качества лекарственных средств, от их создания до реализации и применения их потребителем. Одним из наиболее важных параметров, характеризующих качество лекарственных форм, является его микробиологическая чистота.

Многие лекарственные препараты служат средой для развития микроорганизмов. Загрязненные (контаминированные) микроорганизмами лекарственные препараты представляют опасность для больного. В процессе эволюции организм взрослого человека с помощью различных систем приспособился к защите от микрофлоры (шелушение эпидермиса, кислая среда желудка, лизоцим в слезной жидкости и т.д.), но наиболее важные органы и биологические жидкости (мозг, сердце, кровь, спинномозговая жидкость) всегда остаются стерильными. Защитные механизмы новорожденного несовершенны, а у больного человека ослаблены, поэтому резко возрастает опасность инфицирования при применении нестерильных наружных лекарственных форм (мазей, масел и др.). Велика опасность инфицирования организма и при введении инъекционных растворов, при лечении травм, ожогов, обморожений.

Микроорганизмы, содержащиеся в лекарственной форме, могут вызвать разложение действующих и вспомогательных веществ. Это приводит к потере терапевтического эффекта препарата, изменению внешнего вида лекарственной формы, иногда к образованию токсичных продуктов. В отличие от патогенных микроорганизмов многие сапрофиты обладают большим набором ферментов и способны разлагать самые разнообразные вещества, белки, липиды и др.

Интенсивность разрушения лекарственных форм и веществ зависит от их концентрации, влажности, температуры окружающего воздуха, а так же природы и степени начальной контаминации. Немаловажное значение имеет и срок хранения лекарственных препаратов.

Источники микробного загрязнения:
воздух помещений. Известно, что 1 л воздуха в большом городе содержит от 1 тыс. до 1 млн. разных частиц, которые являются носителями микрофлоры – один микроорганизм приходится на 1000 взвешенных частиц;
исходные лекарственные и вспомогательные вещества животного, растительного и синтетического происхождения (например, сильно контаминированы – панкреатин, пепсин, глюкоза, тальк, крахмал, агар и др.);
дисперсионные среды, в том числе вода очищенная, микробная контаминация которой происходит при транспортировке, хранении;
вспомогательные материалы (фильтрующие – вата, бумага, марля; упаковочные – бумага, флаконы, банки, коробки, пробки);
человек. В спокойном состоянии человек в 1 мин выделяет до 200 тыс. разных частиц (чешуйки, клетки эпидермиса и др.), при движении – до 1 млн., поэтому присутствие в торговом зале аптеки значительного количества посетителей, занос извне пыли, грязи приводит к увеличению в воздухе микрофлоры, проникающей и в производственные помещения;
персонал аптеки. Даже в специальной одежде в чистых помещениях в окружающую среду сотрудники выделяют до 2 млн. частиц размером от 0,5 мкм до 5 мкм, 300 тыс. частиц размером 5 мкм и более 160 частиц, на которых находятся микроорганизмы.
Источники загрязнения в основном – рот и нос. При разговоре количество частиц, выделяемых человеком, возрастает;
технологический процесс (оборудование, приборы, аппараты).

В последние годы проблема микробной контаминации лекарственных препаратов стала предметом обсуждения международных симпозиумов, совещаний Всемирной федерации фармацевтов и других комиссий, поскольку многочисленные фармацевтические продукты служат субстратом для размножения микроорганизмов.

Т.к. аптека является учреждением здравоохранения, то она должка соответствовать высокому санитарному уровню. Поэтому мероприятия, направленные на снижение микробной контаминации воздуха аптечных помещений, оборудования, рук персонала, имеют большое значение для снижения, а в ряде случаев полного устранения микробной контаминации лекарственных препаратов.

Страшное слово КОНТАМИНАЦИЯ.

Проверяющая (контрольная или надзорная организация) проверяет в том числе, имеется ли в наличии разработанный и утвержденный комплекс мер (приказы, СОПы, инструкции), направленных на минимизацию риска контаминации лекарственных препаратов, с учетом условий соблюдения защиты от факторов внешней среды, в соответствии с п. 24 Правил надлежащей практики хранения.

Требования о наличии в аптечной организации одноимённой СОП ничем не обоснованно.

В организации, которая приобретает пакет документов у нас, имеется целый комплекс мер, направленных на минимизацию риска контаминации лекарственных препаратов. Выдумывать отдельный документ не имеет смысла.

В частности все локальные акты организации, которые будут у вас, в случае приобретения пакета документов, в том числе СОПы, предусматривают следующие меры:

отделка помещений для хранения лекарств допускает возможность проведения влажной уборки;

не требуется косметический ремонт;

обеспечена защита помещения для хранения от проникновения насекомых, грызунов;

потоки перемещения лекарственных препаратов между помещениями и зонами разделены, порядок контроля за входящими и исходящими потоками лекарств определен;

стеллажи для хранения промаркированы;

зоны хранения выявленных фальсифицированных, недоброкачественных, контрафактных лекарственных препаратов и карантинного хранения лекарственных препаратов не совмещены.

1) В СОП «Инструкция по организации хранения лекарственных препаратов в аптеке» содержатся следующие положения, направленные на минимизацию риска контаминации материалов или ЛП :

Субъект обращения ЛП разрабатывает и утверждает комплекс мер, направленных на минимизацию риска контаминации материалов или ЛП, при условии соблюдения защиты от воздействия факторов внешней среды.

Уборка помещений и обработка оборудования для хранения ЛП проводятся в соответствии с соответствующей стандартной операционной процедурой (СОП).

ЛП в помещениях для хранения должны размещаться в шкафах, на стеллажах, подтоварниках, поддонах и др. Не допускается размещение ЛП на полу без поддона. Поддоны могут располагаться на полу в один ряд или на стеллажах в несколько ярусов, в зависимости от высоты стеллажа. Не допускается размещение поддонов с ЛП в несколько рядов по высоте без использования стеллажей.

ЛП в помещениях хранения необходимо размещать с учетом наиболее полного использования площади, создания наилучших условий труда для работников, возможности применения средств механизации и обеспечения фармацевтического порядка.

При создании условий хранения отдельно взятого ЛП необходимо руководствоваться требованиями, указанными в фармакопейной статье или нормативной документации на это ЛП, установленными производителем (разработчиком) ЛП и требованиями надлежащей практики хранения и перевозки ЛП.

Хранение ЛП осуществляется в упаковке (потребительской, групповой), соответствующей требованиям нормативной документации на этот ЛП.

Хранение ЛП осуществляется при относительной влажности не более 60 5%, если специальные условия хранения не указаны в нормативной документации.

ЛП следует хранить так, чтобы не допустить их загрязнения, смешивания и перекрестной контаминации. Необходимо избегать посторонних запахов в помещениях для хранения.

Особенности хранения ЛП, требующих защиты от влаги

Лекарственные средства, которые при контакте с водой, влагой могут выделять газы и т.п., являются влагочувствительными. Маркировка влагочувствительных ЛП, как правило, содержит указание: "Хранить в сухом месте".

При хранении таких лекарственных средств необходимо создать условия, чтобы относительная влажность воздуха не превышала 50% при комнатной температуре (при нормальных условиях хранения) или эквивалентном давлении паров при другой температуре. Выполнение требования также предусматривает хранение влагочувствительного лекарственного средства в воздухонепроницаемой (влагонепроницаемой) потребительской упаковке, обеспечивающей указанную защиту и соблюдение условий хранения при обращении лекарственного средства.

Для поддержания низкого содержания влаги при хранении ЛП допустимо использовать осушающие вещества при условии исключения их прямого контакта с ЛП.

Помещения для хранения ЛРП должны быть чистыми и хорошо проветриваемыми, и, при необходимости, подвергаться дезинфекции, должны быть защищены от проникновения в них насекомых и животных, особенно грызунов.

Особое внимание должно быть уделено чистоте и надлежащему обслуживанию зон хранения, особенно там, где образуется пыль.

Дезинфицирующие средства

Дезинфицирующие средства следует хранить в герметично укупоренной таре в изолированном помещении вдали от помещений хранения пластмассовых, резиновых и металлических изделий и помещений получения воды очищенной.

2) В СОП «Инструкция по уборке рассыпанных и разлитых лекарственных средств» содержатся следующие положения, направленные на минимизацию риска контаминации материалов или ЛП :

Цель данной стандартной операционной процедуры - стандартизация процесса уборки разлитых или рассыпанных лекарственных средств для полного их устранения и исключения перекрестной контаминации, т.е. загрязнение лекарственного средства рассыпанными или разлитыми лекарственными средствами во время тех.

То есть вся данная инструкция и является одной из мер по недопущению контаминации.

3) В СОП «Инструкция по уборке помещения и обработке оборудования аптечной организации» содержатся следующие положения, направленные на минимизацию риска контаминации материалов или ЛП:

Требования к помещению и оборудованию

Помещения аптеки/аптечного пункта следует оборудовать, отделывать и содержать в соответствии с правилами санитарного режима в чистоте и надлежащем порядке;

Перед входом должно быть приспособление для очистки обуви от грязи. Очистка самих приспособлений должна проводиться по мере необходимости, но не реже 1 раза в смену;

Внутренние поверхности стен, потолков должны быть гладкими, допускать возможность проведения влажной уборки. Полы производственных помещений и материальных комнат должны иметь не образующее пыль покрытие, устойчивое к воздействию средств механизации и влажной уборки с использованием дезинфицирующих средств. Места примыкания стен к потолку и полу не должны иметь углублений, выступов и карнизов.

Материалы покрытия помещений должны быть антистатическими и иметь гигиенические сертификаты (водостойкие краски, эмали или кафельные глазурованные плитки светлых тонов). Полы покрываются неглазурованными керамическими плитками, линолеумом или релином с обязательной сваркой швов; - помещения аптеки/аптечного пункта должны отвечать техническим, санитарным, противопожарным и другим лицензионным требованиям и условиям при осуществлении фармацевтической деятельности;

Отделка административно - бытовых помещений допускает использование обоев, ковровых покрытий, паркета, масляных красок и т.п.

Отделка помещений (внутренние поверхности стен, потолков) для хранения ЛП должна допускать возможность проведения влажной уборки и исключать накопление пыли.

Помещения для хранения ЛП должны быть оснащены специальным оборудованием, позволяющим обеспечить их хранение с учетом физико-химических, фармакологических и токсикологических свойств, а также требований стандартов качества лекарственных средств и Государственной фармакопеи Российской Федерации и их надлежащую сохранность;

В аптеке/аптечном пункте должно быть выделено специальное помещение (шкаф) для хранения моющих и дезинфицирующих средств, инвентаря и материалов, применяемых при уборке помещений и обработке оборудования;

Аптека/аптечный пункт должны быть оснащена шкафами для хранения верхней и санитарной одежды, уличной и сменной обуви. В гардеробной верхняя одежда и обувь должны храниться отдельно от санитарной одежды и обуви;

В достаточном количестве должны быть моющие и дезинфицирующие средства, хозяйственный инвентарь, применяемые при уборке помещений и обработке оборудования;

Рабочие места персонала в зале обслуживания населения должны быть оснащены устройствами, предохраняющими работников от прямой капельной инфекции.

Санитарное содержание помещений, оборудования, инвентаря

Перед началом работы необходимо провести влажную уборку помещений (полов и оборудования) с применением дезсредств. Запрещается сухая уборка помещений.

Генеральная уборка производственных помещений должна проводиться не реже одного раза в неделю. Моют стены, двери, оборудование, полы. Потолки очищают от пыли влажными тряпками 1 раз в месяц. Оконные стекла, рамы и пространство между ними моют горячей водой с мылом или другими моющими средствами не реже одного раза в месяц. Одновременно производится уборка в шкафах в гардеробной;

Оборудование производственных помещений и торгового зала подвергают ежедневной уборке, шкафы для хранения ЛП в помещениях хранения (материальные комнаты) убирают по мере необходимости, но не реже одного раза в неделю.

Уборочный инвентарь должен быть промаркирован и использован строго по назначению. Хранение его осуществляют в специально выделенном месте (комната, шкафы) раздельно. Ветошь, предназначенная для уборки производственного оборудования, после дезинфекции и сушки, хранят в чистой промаркированной плотно закрытой таре (банка, кастрюля и др.).

4) В СОП «Инструкция по соблюдению персоналом аптечной организации правил личной гигиены» содержатся следующие положения, направленные на минимизацию риска контаминации материалов или ЛП:

Настоящая инструкция устанавливает требования к личной гигиене персонала аптечной организации. Исполнение и соблюдение этих требований обеспечивает сохранность качества, исключение контаминации реализуемой продукции и сохранение здоровья покупателя.

Остальные СОП, утверждённые в организации, также содержат меры, направленные на минимизацию риска контаминации лекарственных препаратов.

Теперь можно не бояться этого страшного слова «контаминация» (от лат. contaminatio — загрязнение в результате соприкосновения, смешение), процесс загрязнения лекарственного препарата и других товаров аптечного ассортимента.

В организации, которая приобрела у нас и реализует стандартные операционные процедуры, существует целый комплекс мер, исключающих подобное загрязнение.

Поэтому с выводами любой проверки, изложенными в акте проверке и соответствующем протоколе, которые установили отсутствие единого документа по контаминации нельзя согласиться в связи с их недостоверностью и несоответствия фактическим обстоятельствам и условиям, существующим в организации.

Андрей Гой,
Григорий Костюк,
Роман Смишко
ОАО «Фармак»

4. Практика применения подходов по оценке и минимизации рисков перекрестной контаминации в случае совмещения производства

В рамках проекта создания или модернизации производства дженериковых , затрагиваемых «серыми списками» пп. 3.6, 5.18, оценка совместимости продуктов может включать:

• Предварительную оценку рисков
• Формализованную оценку рисков и выработку превентивных мероприятий
• Проверку эффективности мероприятий по результатам их внедрения

Предварительная оценка рисков проводится при формировании задания на проектирование нового производства или реконструкцию существующего. Условием ее проведения является консолидация следующей актуальной информации:
1. Назначение, расположение и масштаб производства.
2. Маркетинговый обзор:

• препараты сравнения,
• ожидаемые объемы продаж,
• размеры серий,
• заявляемые рынки сбыта,
• регуляторные ограничения.

3. Фармакологические, токсикологические и физиологические проявления действующих или вспомогательных веществ с выраженным вредным эффектом и, где уместно, продуктов распада:

• терапевтические дозы,
• биодоступность в зависимости от способа введения,
• органы и мишени,
• показания и противопоказания к медицинскому применению,
• характер побочных реакций организма; острое/хроническое течение,
• обратимость воздействия,
• индивидуальная непереносимость; гиперчувствительность, сенсибилизация,
• сведения о токсичности,
• мутагенность/тератогенность/карциногенность,
• репродуктивная токсикология.

Накопление подобного массива данных позволит оценить для перечисленных субъектов перекрестной контаминации степень опасности их непреднамеренного приема.
4. Фармацевтические характеристики продукта – объекта перекрестной контаминации:

• способ введения,
• терапевтические дозы – суточный прием,
• состояние больного и длительность курса лечения,
• популяционные группы (пол, возраст, фармакогенетика и т.д.).

5. Физические и технологические атрибуты действующих, агрессивных вспомогательных веществ, полупродуктов и готовой продукции:

• внешний вид,
• агрегатное состояние,
• концентрация,
• плотность,
• растворимость,
• смачиваемость, когезионные и электростатические свойства,
• устойчивость молекулы к разрушению,
• размер кристаллов/частиц,
• диспергируемость,
• текучесть,
• поставляемая тара.

6. Особенности процесса/операций:

• пылеобразование,
• экспозиция (закрытый либо открытый процесс),
• масштаб, продолжительность и периодичность операции/экспозиции,
• потребление/выделение энергии,
• температура/давление,
• рутинная/нестандартная ситуация,
• зависимость от мастерства и квалификации оператора,
• способ трансфера между стадиями,
• межоперационный контроль.

7. Что является:

• предметом – пыль, газы, частицы, испарения, брызги, организмы…
• …и носителем перекрестной контаминации – перепутывание с чужеродным продуктом, остатки на контактирующих поверхностях, механический перенос, воздушное попадание.

8. И, наконец, насколько чистым должно быть производство для перехода на следующий препарат, а точнее – какое количество оставшегося после удаления вещества, переместившись в серию последующего продукта, все еще будет признаваться безопасным для невольного конечного потребителя.

Меру такого максимально допускаемого переноса MAC определят с одной стороны фармакологическое, токсикологическое и физиологическое действие кросс-контаминанта, а с другой – размер серии, суточный прием, способ введения, продолжительность лечения и целевой профиль пациентов гипотетически контаминированного препарата.

• Фармакологический критерий – основан на разовой терапевтической дозе TD с учетом фактора безопасности от 100 до 100 000, уменьшающего ее до значения, при котором она наверняка перестает быть фармакологически активной.
• Токсикологический критерий – исходит из того, чтобы нечаянный реципиент не получил кросс-контаминанта в количестве более чем ADI . Такое максимально безопасное количество определяется на основании NOAEL с учетом соответствующего понижающего фактора неопределенности, компенсирующего внутривидовую и межвидовую вариабельность. В свою очередь, NOAEL выводится из результатов токсикологических исследований на лабораторных животных.
• Физиологический критерий – основан на потенциальных физиологических реакциях организма, их тяжести и частоте по отношению к известным или предполагаемым количествам контаминанта. Диапазон последствий, учитываемых для оценки данного критерия, весьма широк. Незначительное физиологическое воздействие может проявиться субъективным ощущением легкого постороннего аромата в случае перекрестного загрязнения сильно пахнущими компонентами предыдущего продукта. Но физиологическим ответом может быть и анафилактический шок с летальным исходом при введении следовых количеств вещества, на которое развита сверхчувствительность у существенной группы пациентов.

Фото 3. Производство инъекционных препаратов в ампулах и флаконах ОАО Фармак.

В отличие от первых двух критериев, для последнего довольно сложно установить однозначные пределы. В некоторых случаях «на помощь» готовы прийти отдельные пособия по , не допускающие контаминацию медикаментов «аллергизирующими ингредиентами» в количестве «выше предела обнаружения наиболее чувствительного из имеющихся аналитических методов».

Проблема отнесения тех или иных веществ к подобным «аллергизирующим субстанциям» уже была рассмотрена в 1-й части настоящей статьи. Здесь отметим лишь, что открытие новых классов высокоактивных веществ, изобретение технических средств для их безопасного производства, юность иммунологии как науки и истощенность иммунной системы постиндустриального Homo sapience – все это не дает надежды на скорое завершение дискуссии по этому поводу между регуляторами, учеными и промышленниками.

Это значит, что риски и последствия принятого решения о совмещении либо разделении и далее будет нести фармпроизводитель. Поэтому, взвесив все рассмотренные обстоятельства, и выбрав из трех наиболее жесткий критерий максимально допустимого переноса кросс-контаминантов с учетом их химических, физических и технологических особенностей, а также «наихудшего» по совокупности показателей препарата-реципиента, мы увидим, в конечном счете, каков порядок наиболее строгой величины MAC :

• Величина, которая покажет меру остаточного риска, считающегося приемлемым для конкретной номенклатуры конкретного производства.
• Величина, удерживая которую в предписанных границах, возможно рассматривать кросс-контаминант лишь как одну из нежелательных (но неизбежных) микропримесей, не требующих квалификации.
• Величина, превысив которую производитель не сможет гарантировать ни безопасности пациента, ни качества продукта, ни соблюдения регуляторных требований.

Врага надо знать в лицо. В нашем случае «лицом врага» может быть стакан, крупица либо песчинка МАС «вражеского» вещества с присущими ему физико-химическими свойствами и прогнозируемыми условиями возникновения и миграции в процессе производства.

Для МАС, измеряемого парой сотен грамм, четко прописанный визуальный контроль остатков будет практичнее любого аналитического метода. Для МАС, выражаемого количеством типографской краски в точке этого предложения, чрезмерные временные, людские или материальные ресурсы, требуемые для достижения и аналитического контроля целевого критерия чистоты в отобранном образце, могут стать решающим фактором отказа от объединения различных групп продуктов на одном производстве.

Сведение вышеперечисленной информации в единый массив, насыщенный конкретными цифрами и показателями, – это не просто база данных, но информационная ткань, из которой затем будет пошит как концептуальный проект, так и официальный отчет об оценке рисков. А пока предварительная и неформальная оценка совместимости номенклатуры препаратов и мер, направленных на удержание кросс-контаминации под контролем, предоставит возможность отбора наиболее перспективной модели организации производства.

Такая раздельная или совместная модель, положенная в основу проектирования, далее предопределит принципиальные технические решения, позволит оценить осуществимость проекта в рассматриваемой конфигурации и прикинуть его окупаемость.

Формализованная оценка рисков. Хотя надлежащий инжиниринг производства безусловно оказывает определяющее влияние на снижение рисков перекрестной контаминации, для высокоактивных веществ действенный контроль возможен только совместными техническими и организационными решениями.

Несовершенство инженерных аспектов может быть скомпенсировано организационными мерами, а слабость административного контроля должна быть уравновешена надежными техническими средствами.

Поэтому для того, чтобы формализованная оценка рисков перекрестного загрязнения на совместном производстве соотносилась с глубиной проблематики, в ее основе должны лежать не только исходные данные и базовый проект, но также и концепт рабочих процедур, направленных на снижение угрозы кросс-контаминации. Последнее особенно важно в случае нетривиальной компоновки продуктов для локальных мультидженериковых компаний, контрактных производителей, опытно-промышленных участков.

Исходные знания о продукте и понимание процесса, декомпозиция технологических и вспомогательных операций в контексте планировочных решений и предполагаемого набора оборудования позволят идентифицировать наиболее вероятные источники, носители, пути и условия миграции потенциальных кросс-контаминантов, а также выработать релевантные мероприятия по минимизации указанных факторов.

Перепутывание/перемешивание/подмена очевидно является кульминацией перекрестной контаминации и важнейшей причиной отзывов, порождающей наиболее трагичные последствия.

Нулевая величина риска возникновения перекрестной контаминации не является научно обоснованной, практически достижимой, да и в принципе необходимой. В то же время фармпроизводитель должен предпринять все мыслимые меры, чтобы обеспечить для каждого обрабатываемого объекта идентичность его сущности и обозначающей эту сущность информации.

Очевидно также и то, что сама возможность соприкосновения двух препаратов, относящихся к разным группам АТК, один из которых высокопотентен и, быть может, антагонистичен по отношению к другому, является главным фактором риска совместного производства. Риска утраты идентичности, с наибольшей остротой сопутствующего стадиям упаковки, когда случайная ошибка нередко выявляется уже за пределами компании. Риска, для которого возможная тяжесть ущерба может значительно превысить совокупный ущерб от остальных 3-х носителей.

До сих пор на слуху скандальные события, имевшие место в Польше и России, когда во флаконе/ампуле вместо заявленного содержался анестетик, что было обнаружено уже после его введения пациентам.
Независимо от истинной причины происшествия – слабая организация производства и системы контроля, трагическое стечение обстоятельств, подлог или диверсия – означенный миорелаксант, вызывающий остановку дыхания, но отсутствующий в GMP-списках для раздельного выпуска, является еще одной показательной иллюстрацией некорректности принятия решения о производственной сочетаемости продуктов на основе волюнтаристских категорий

Удерживание остатков на оборудовании в контакте с продуктом. Непосредственно контактирующие поверхности являются вторым по значимости носителем кросс-контаминации.

В рамках целостного подхода к перекрестному загрязнению рассчитанный ранее МАС характеризует кумулятивную величину кросс-контаминанта, складывающуюся из непосредственного переноса (через контактирующие поверхности) и опосредованного переноса (через механические носители и через воздух). Поэтому, исходя из допускаемой весомости последующих двух носителей перекрестного загрязнения, МАС для валидации очистки будет представлять лишь часть от МАС кумулятивного, пропорционально вкладу
контактирующих поверхностей.

Механический перенос относится к ситуации, когда активное вещество из одного процесса случайно, непреднамеренно поступает в другой посредством одежды, оборудования, бумаги и т.д. Подобные объекты являются механическими переносчиками и наименее предсказуемыми носителями кросс-контаминантов. Конечно же, это связано с тем, что субъектом контаминации выступает человек, действия которого возможно зарегулировать, но очень сложно спрогнозировать реальную динамику его поведения.

Кроме того, в отличие от валидации очистки, для которой остатки предыдущего продукта/деграданта можно рассматривать равнораспределенными по всей площади контактирующей поверхности (при условии определенных допущений), перекрестная контаминация посредством механического переноса является величиной случайной и несет дополнительные вызовы для ее идентификации и последующего контроля.

Воздушный способ контаминации , ассоциированный со взвешенными в воздухе аэрозолями и захватыванием частиц с неконтактирующих поверхностей, несмотря на повышенное внимание со стороны аудиторов, при ближайшем рассмотрении оказывается не столь большой проблемой. Санитарный дизайн чистых помещений и воздухотехники для фармпроизводств изначально задает высокую планку поддержания чистоты воздуха. Другим смягчающим обстоятельством является наличие продвинутых решений производственной санитарии и гигиены труда, направленных на минимизацию концентраций вредных веществ в воздухе.

Таким образом, заимствование готовых решений из сферы охраны труда, промышленной безопасности и экологии (из которой, кстати говоря, в фармацевтику и пришла методология оценки рисков) значительно обогащает арсенал предотвращения перекрестной контаминации посредством механического и воздушного переноса. Связано это и с тем, что основным принципом указанных дисциплин является локализация источника опасности в месте его возникновения с целью недопущения дальнейшего распространения.

Сегодня в мире систем классификаций опасности вредных веществ по степени воздействия на организм существует больше, чем трактовок GMP. Тем не менее, какая бы признанная концепция не была избрана – от профессиональных обществ, от специализированных консультантов или от ведущих корпораций – все они позволяют соотнести степень вредности и допустимую концентрацию вещества в рабочей зоне с конкретными техническими решениями по ее достижению.

Фото 4. Линия для розлива высокоактивных препаратов в изолирующем исполнении

Уместным техническим средством может стать простая вытяжка для веществ, вызывающих местное раздражение, с уровнем допустимого суточного потребления ADI в несколько миллиграмм и выше. Но на другом краю шкалы опасности единственно пригодным средством защиты могут оказаться лишь изолированные роботы, если речь идет о веществах, вызывающих необратимые изменения и/или канцерогенные, тератогенные, мутагенные и прочие «генные» эффекты с допустимыми поглощениями ADI в сотню нанограмм и ниже (хотя иногда подобными свойствами могут обладать вещества в количествах на 3 порядка больше). К сожалению, подобных решений безнадежно устаревший отечественный стандарт по классификации и общим требованиям к безопасности химических веществ предложить не способен.

Фото 5. Развешивание цитотоксичного действующего вещества в изоляторе

Несмотря на то, что промышленная гигиена и в рассматриваемом вопросе могут оперировать одинаковыми исходными данными, их приемлемость, применение и интерпретация будут существенно отличаться при оценке потенциальной угрозы для оператора и для пациента.

Тем не менее, дальнейшее проникновение понятий охраны труда и окружающей среды в область ответственности GMP представляется неизбежным. Уже сегодня европейские GMP аудиторы в ходе проверок живо интересуются, каким образом инспектируемая фармкомпания защищает работающий персонал и окружающую среду от вредных воздействий выпускаемых препаратов.

Существенным подспорьем в организации иерархии контроля за перекрестной контаминацией и выработки мероприятий по ликвидации нестандартной/аварийной ситуации может стать концепция биологической безопасности, адресованная практике обращения с микроорганизмами в зависимости от степени их патогенности и вирулентности. Зачастую сверхлимитные концентрации в воздухе не воспринимаются человеком и не могут быть специально измерены каким!либо сенсором в режиме реального времени. Таким образом, для веществ, обладающих биологической активностью в ничтожных количествах, задача управления рисками может быть сложнее, чем в ядерной индустрии, где радиологические вещества по крайней мере могут быть обнаружены on-line!

Наконец, строительные нормативы и промышленные нормы гидроизоляции и пожаровзрывобезопасности могут регламентировать более жесткие требования по разделению/обособлению производств, чем фармацевтические правила надлежащей производственной практики, тем самым делая выбор более однозначным. Например, при использовании в технологии определенных количеств органических растворителей, необходимость для обращения с ними однонаправленной вентиляции снимет вопросы оснащения рециркуляционной системы средствами защиты от реконтаминации.

Не вдаваясь в организационную принадлежность деятельности по оценке рисков перекрестной контаминации, очевидно, что полноценной такая оценка может быть только в случае реализации мультидисциплинарного и межфункционального подхода с привлечением экспертов из области разработки продукта, обеспечения качества, инжиниринга, производства, охраны труда.

Еще одна предпосылка успеха – это правильный выбор методов упорядочивания исходных данных и инструментов формализации оценки риска. И, если на предварительном этапе вполне можно ограничиться эмпирическими методами и базовым инструментарием согласно ICH!Q9, то для составления официального отчета, чтобы «уровень усилий, формализации и документирования процесса управления рисками определялся значимостью и сложностью рассматриваемой проблемы», общепринятые инструменты должны быть настроены под конкретную решаемую задачу.

Для типового производственного участка готовых форм количество рассматриваемых факторов перекрестной контаминации может составлять несколько сотен. Поэтому для правильного и полного выявления подобных факторов, для их группировки по стадиям и источникам возникновения, носителям и векторам миграции и, наконец, для оценки степени их влияния могут понадобиться куда более продвинутые техники организации и представления информации, вплоть до имитационного моделирования. При этом, конечно, детальное моделирование процессов как на микро- так и на макро- уровне имеет смысл только в случае четкого понимания, какие именно аспекты реальной системы нужно отображать.

А отображать в данном случае нужно лишь то, что позволит затем сформулировать мероприятия по снижению риска перекрестной контаминации, оценить их эффективность и приемлемость остаточного риска для пациента и для бизнеса. В нашей компании для практической оценки влияния производственных факторов на достижение конечной безопасности пациента/целевого качества продукта используется трехступенчатый метод 3LICA , позволяющий адаптировать общеизвестные методы FMEA и HACCP под специфику промышленной фармацевтики.

Данная методология была разработана на ОАО «Фармак» и применена в ходе реализации Проекта по созданию и запуску нового мультиноменклатурного производства ТЛФ в 2005–2007 годах. Это позволило обобщить/выработать технические решения, процедурные мероприятия и необходимые средства контроля.

Примеры продвинутых/дополнительных практических способов программы минимизации рисков перекрестного загрязнения на совместном/совмещенном производстве (основные меры по предотвращению перепутывания и перекрестного загрязнения перечислены в GMP для ГЛФ)

В каждой ячейке способы снижения рисков расставлены, как правило, от наиболее эффективных (и, нередко, дорогих) – до наименее значимых. Например, однонаправленная система воздухотехники, радикально улучшая ситуацию с перекрестной контаминацией, является более затратной в эксплуатации по сравнению с рециркуляционной (в особенности для нагрева и охлаждения), несет большую нагрузку на фильтры, ведущую к их частой замене, более сложна для поддержания целевых параметров чистых помещений и т.д.

Фото 6. Мультиноменклатурное производство Твердых Лекарственных Форм ОАО «Фармак». Конфигурация участка в виде автономных рабочих центров, запертых повышенным давлением технологического коридора, является ключевым решением, позволяющим организовать параллельное производство различных продуктов

Способы снижения рисков, будучи упомянуты в таблице лишь единожды, тем не менее, могут быть адресованы сразу нескольким носителям перекрестной контаминации. Разумеется, если применить на одном участке все вышеперечисленные меры, куда дешевле будет построить два отдельных.

Перегруженность и переусложненность инженерных решений в сочетании с ресурсопожирающими административными мерами приведут к тому, что экономические соображения (первичные инвестиции, эксплуатационные затраты, удобство пользования) безусловно склонят чашу весов в сторону отдельного производства, либо отказа от планов освоения и выпуска высокоактивного продукта.

Но все же, вызов для модератора оценки рисков заключается в том, чтобы на основании исходных данных, спроектированной конфигурации и описанного режима производства, при помощи адаптированных методик анализа рисков и коммуникативных навыков, выбрать наиболее подходящие, эффективные и, по-возможности, малозатратные способы снижения рисков.

Фото 7. Мультиноменклатурное производство Твердых Лекарственных Форм ОАО «Фармак». Для открытых манипуляций с веществами повышенной активности предназначены средства первичной, вторичной и третичной локализации. Дополнительный костюм оператора снимается в переходном шлюзе при выходе в технологический коридор

Проверка эффективности мероприятий по результатам их внедрения до начала коммерческого производства выполняется при помощи валидационных испытаний и предпускового GMP аудита. Такая обратная связь позволит сопоставить План минимизации рисков кросс-контаминации и его фактическое выполнение. И все же, подлинным критерием правомочности совмещения высокоактивных продуктов на одном производстве будет способность предприятия постоянно поддерживать его в состоянии, достигнутом в начале эксплуатации. А подтверждением такой способности будут периодический и непрерывный мониторинг критических параметров, систематическая ревалидация, регулярные самоинспекции и, самое главное, ответственность и компетенция, предусмотренные для анализа полученных результатов и принятия управленческих решений.

Тем не менее, вся эта выстроенная с большим трудом доказательная конструкция может рухнуть в один момент при внесении неконтролируемых изменений в номенклатуру участка, где высокоактивные продукты производятся по совместной/совмещенной схеме.
Поэтому сформированная модель оценки производственных факторов – это не одноразовая акция, а долгосрочный механизм, прогоняя через который разрабатываемый продукт, всегда можно быстро оценить приемлемость последнего для конкретного участка, достаточность имеющихся способов минимизации рисков или необходимость выработки новых. К особо активным продуктам, безусловно требующим пропускания через подобный риск фильтр, относятся:

• вещество, терапевтическая суточная доза которого ниже 10 мг;
• вещество, среднесменная предельно допустимая концентрация которого ниже 10 мкг в м3 вдыхаемого воздуха;
• вещество, которому присуща высокая селективность, например, способность связываться со специфическими рецепторами либо подавлять специфические ферменты;
• вещество, несущее потенциал возникновения рака, мутации, обладающее пренатальным воздействием или репродуктивной токсичностью;
• новое соединение с неизвестной активностью или токсичностью;
• препарат-реципиент с еще более худшим соотношением размера серии и величиной суточного приема, ведущим к пересмотру MAC и целевых критериев чистоты.

Таким образом, целостное и рациональное производства в мультипродуктовой среде позволяет производителю фармпрепаратов:

• формализовать программу действий для реализации технических решений, организационных мероприятий и механизмов контроля, направленных на минимизацию рисков перекрестной контаминации;
• верифицировать совместимость номенклатуры, модель организации и режимы производства на соответствие нормативам прямого действия и имеющимся регуляторным ожиданиям;
• определить объем, содержание и формат валидационного сопровождения Проекта создания мультиноменклатурного производства;
• сформировать пакет документов для проведения экспертизы Проекта на соответствие GMP – ;
• приблизиться к балансу риск – выгода, регуляторные требования – операционная гибкость, инвестиции – окупаемость;
• развивать культуру принятия решений на основе оценки рисков и научного подхода;
• оценить и транслировать бизнес-риски для возможных финансовых убытков, приостановки поставок продукта/бизнес-процесса, подрыва репутации и падения капитализации компании/торговой марки, неэффективного использования ресурсов вследствие выявления на рынке кросс-контаминированного продукта;
• и, наконец, обосновать избранные подходы к организации производства в ходе согласования проекта или проведения официального аудита GMP инспекцией.

5. Многоцелевые производства ГЛФ: для пациента и для бизнеса

Фото 8. ОАО «Фармак».

В общем, создание и эксплуатация мультипродуктового производства является образцом Lean Manufacturing по отношению к производству выделенному. Современная фармацевтика богата примерами, когда монопродуктовый завод простаивал, ибо препарат не был успешен, или даже не получал регуляторного одобрения. Недавняя история фарминдустрии показывает, что участки, изначально созданные под выпуск одного продукта, требовали существенной реконструкции для переоснащения под многономенклатурное производство.

Даже на украинском фармацевтическом рынке, с его архаичной структурой, вклад препаратов «серого списка» в суммарные объемы продаж доходит до 20%, львиную долю из которых составляют гормоны и . Очевидно, что в совокупном продукте отечественного производителя процент высокоактивных несколько меньше, так как налаживание выпуска подобной продукции требует дополнительных компетенций.

Тем не менее, даже для сохранения имеющихся процентов, не говоря уже о борьбе за импортозамещение сегмента высокоактивных препаратов (как правило, отличающихся благоприятной рентабельностью), в свете введения обязательных GMP, большинство постсоветских производителей «серого списка» окажутся перед необходимостью если не полного переоснащения, то хотя бы частичной реконструкции.

Фото 9. ОАО «Фармак». Асептическое производство, на котором, исходя из специфики и активности препаратов, реализовано разделение по кампаниям, системы автоматизированной очистки, частичное выделение оборудования

Конечно, выделенное производство всегда проще в дизайне, эксплуатации и контроле. На обособленном участке гордиев узел перекрестной контаминации может быть разрублен одним махом. Тем не менее, в странах СНГ далеко не все обеспокоенные перевооружением предприятия имеют такую роскошь, как свободная земля с подведенной инфраструктурой, время на согласование в инстанциях проекта зданий и сооружений нового производственного комплекса и т.д.

Те же производители антибиотиков, гормонов и прочих «сильнодействующих медикаментов», которые представляют скорее историческую ценность, вероятно уже давно осознали свою непроходимость через игольное ушко GMP без реализации принципиальных технических решений. Какую бы стратегию не выбрал производитель «серого списка» – стройку с нуля, комплексное перевооружение или точечную модернизацию – получение отзыва национальных GMP органов до начала крупных вложений поможет обрести уверенность в правильности избранных решений.

Периодические перестановки регуляторных команд на просторах СНГ, когда позиция последователей может не совпадать с мнением предшественников, а также отсутствие единого «канонического» толкования соответствующих разделов GMP может обусловить потребность в дополнительной экспертизе. Поэтому для оценки особо многообещающих совмещаемых проектов на всякий случай рекомендуется привлекать также западных партнеров, консультантов и, по возможности, представителей официальных GMP инспекторатов европейского сообщества.

Для предприятий, у которых высокопотентных продуктов в ассортиментном портфеле больше, чем можно произвести самостоятельно, либо они не входят в область технологической специализации, остается возможность аутсорсинга для организации цепи поставок неупакованного балка или контрактного производства.

Мировой финансовый кризис, переизбыток мощностей по выпуску устоявшихся готовых форм, перепрофилирование заводов транснациональных корпораций под контрактные производства на фоне бурного роста индийских специализированных подрядчиков заставляет аутсорсеров быть посговорчивее при калькуляции своего гонорара.

Лекарства становятся все более активными. Терапевтическое действие большинства новых молекулярных соединений проявляется в количествах от считанных нанограмм до десятков микрограмм, что дает им существенные клинические преимущества по сравнению с лекарствами предшествующих классов

Лекарства становятся все более активными. Терапевтическое действие большинства новых молекулярных соединений проявляется в количествах от считанных нанограмм до десятков микрограмм, что дает им существенные клинические преимущества по сравнению с лекарствами предшествующих классов.

Однако промышленные и информационные технологии также неуклонно прогрессируют. Прикладные аналитические методы бьют все новые рекорды чувствительности. Эволюция регуляторной парадигмы позволяет применить практический риск-менеджмент для подавляющего числа веществ. Поэтому вполне возможно, что с развитием фармацевтической науки, техники и производства в будущем даже сенсибилизаторы и инфекционные агенты уже не будут требовать территориально-пространственного выделения.

Нечувствительного к подобным трендам инспектора вполне можно понять. У него своя правда – на нем лежит огромная ответственность, он рискует своим именем и репутацией, если что-то произойдет не так. Насколько он сможет проникнуться – зависит от умения производителя убедить, что используемые им нетрадиционные подходы «гарантируют уровень обеспечения качества по крайней мере эквивалентный установленному в действующем Руководстве GMP».

Однако реализация концепции совместного/совмещенного производства высокоактивных продуктов требует существенной концентрации усилий производителя, научно обоснованной оценки рисков, использования проактивных практик бенчмаркеров. И если у компании нет уверенности в подобных компетенциях, лучше избрать консервативный подход. Разумеется, подобный подход потребует существенно больше первоначальных вложений, зато позволит держать под контролем риски для пациента и риски нарушения регуляторных требований, что в последнее время становится все более тождественным.

Хотя окончательно ставить знак равенства между этими понятиями еще преждевременно Высокоактивные препараты все еще сильно подвержены эмоциональному восприятию в противовес рациональному взвешиванию.

Регулирующие органы по-прежнему опасаются высказывать внятное суждение по теме сосуществования на обособленном производстве разнородных высокопотентных лекарств. В ужесточении требований к сегрегации производств фармпродуктов может быть заинтересовано лобби транснациональных гигантов с целью повышения входных барьеров для мультидженериковых компаний.

Наконец, резонансный отзыв с рынка продукции, выпущенной в условиях совмещения и вследствие этого кроссконтаминированной представителями «серого списка», может прекратить дальнейшую полемику о целесообразности оценки сочетаемости лекарственных средств на основе рисков.

На таком фоне предсказать исход борьбы за формулировки требований GMP к организации производства высокоактивных продуктов вряд ли смогут и сами регуляторы. Тем не менее, концентрируясь на жесткой сегрегации на этапах производства готовых форм, регуляторная система пропускает в свои ворота удар за ударом. Существующая регуляторная практика не защищает от перекрестной контаминации даже авторитетных производителей субстанций (массовые отзывы Viracept по причине чрезмерной примеси продуктов разложения). Она не спасает и от перепутывания эксципиентов, для которых GMP пока не стало нормой (множественные летальные случаи по причине использования диэтиленгликоля вместо глицерина в производстве сиропов). Самые жесткие технические ограничения пока бессильны предотвратить контрафактные подмены на протяжении всей цепочки поставок активных веществ (гиперсульфатированный хондроитин вместо гепарина!).

В конце концов, принимает ли регулятор во внимание, какую вытяжку из антибиотиков, стимуляторов роста, кормовых пестицидов поглощает объект их опеки, употребляя типичный куриный бульончик для восстановления сил во время простуды?